以上介紹的非無菌原料藥工藝驗(yàn)證的方法或關(guān)鍵點(diǎn)同樣適用于無菌原料藥工藝驗(yàn)證，只是需要增加產(chǎn)品的無菌。故應(yīng)該對所有的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。
工藝驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的任何偏差都應(yīng)按偏差處理程序處理,對于對產(chǎn)品質(zhì)量或工藝穩(wěn)定性造成重大影響的偏差,在調(diào)查原因后，應(yīng)考慮重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。例如收率:如果是新工藝的驗(yàn)證,由于設(shè)備、生產(chǎn)規(guī)模等因素的變化,收率可能會與工藝開發(fā)和中試階段的收率范圍不一樣,這時加果出現(xiàn)工藝驗(yàn)證批的收率超出驗(yàn)證前制定的范圍，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況,調(diào)查原因，如果3個批次之間,收率偏差較大（例如超過10%的范圍)，應(yīng)該考慮重新進(jìn)行驗(yàn)證，以產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定。
通常判斷工藝驗(yàn)證的結(jié)果符合預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)包括:所有的控制參數(shù)均在預(yù)期范圍內(nèi);產(chǎn)品/中間體質(zhì)量符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn);產(chǎn)品/中間體的收率符合預(yù)期。
驗(yàn)證結(jié)束后，應(yīng)該依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，收集相關(guān)的數(shù)據(jù)、原始記錄、圖譜等編寫相應(yīng)的工藝驗(yàn)證報告。報告中應(yīng)對相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，例如雜質(zhì)的分布、收率等，對出現(xiàn)的偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和評估，以確定是否需要調(diào)整參數(shù)和是否需要進(jìn)行重新驗(yàn)證，并應(yīng)給出再驗(yàn)證周期的建議。
2．無菌原料藥工藝驗(yàn)證
非無菌原料藥的工藝驗(yàn)證主要側(cè)重于化學(xué)角度的驗(yàn)證，例如產(chǎn)品雜質(zhì)、含量等指標(biāo);而無菌原料藥基于化學(xué)角度的工藝驗(yàn)證要求與非無菌原料藥的要求一致。在微生物、內(nèi)和微?？刂品矫娴尿?yàn)證,可考慮:
①對于非終滅菌無菌原料藥，應(yīng)進(jìn)行除菌過濾前料液微生物污染水平、除菌過濾后料液的無菌檢查、內(nèi)水平和不溶性微粒檢查。
② 于終滅菌無菌原料藥，應(yīng)進(jìn)行滅菌前微生物污染水平、內(nèi)水平檢測等。
本文主要介紹了典型原料藥的工藝流程，并舉例說明常見原料藥的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。然而，在實(shí)際的原料藥工藝驗(yàn)證中，驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)通過工藝風(fēng)險評估的方式確定，并結(jié)合所驗(yàn)證的具體產(chǎn)品工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品特性、設(shè)備、環(huán)境等條件制定符合法規(guī)要求的相應(yīng)的工藝驗(yàn)證方案,嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案實(shí)施驗(yàn)證。
GMP潔凈廠房的真空干燥
真空干燥箱在GMP潔凈廠房是如何應(yīng)用的？
1.基本原理
真空干燥是一種將物料置于負(fù)壓條件下，并適當(dāng)通過加熱達(dá)到負(fù)壓狀態(tài)下的沸點(diǎn)或者通過降溫使得物料凝固后通過熔點(diǎn)來干燥物料的干燥方式，我們經(jīng)常將真空干燥方式分為通過沸點(diǎn)和通過熔點(diǎn)兩種。真空干燥機(jī)使物料內(nèi)水分在負(fù)壓狀態(tài)下的沸點(diǎn)隨著真空度的提高而降低，同時輔以真空泵間隙抽濕降低水汽含量，使得物料內(nèi)水等溶劑獲得足夠的動能脫離物料表面。如采用冷凝器，物料中的溶劑可通過冷凝器加以回收。
真空干燥過程受供熱方式、加熱溫度、真空度、冷卻劑溫度、物料的種類和初始溫度及所受壓緊力大小等因素的影響，通常供熱有熱傳導(dǎo)(如蒸汽、熱水)、熱和兩者結(jié)合三種方式。熱傳導(dǎo)(如蒸汽、熱水等)是常用的加熱方式，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，也有帶微波功能的或直接電加熱功能的真空干燥箱。
2.生產(chǎn)使用現(xiàn)狀
真空干燥箱為較傳統(tǒng)的干燥裝置，主要用于浸膏以及原料中熱敏性物料的干燥，傳統(tǒng)的干燥箱內(nèi)被盤管或加熱板分成若干層。盤管或加熱板中通入熱水或低壓蒸汽作為加熱介質(zhì)，將鋪有待干燥品的料盤放在盤管或加熱板上，關(guān)閉箱門，箱內(nèi)用真空泵抽成真空；盤管或加熱板在加熱介質(zhì)的循環(huán)流動中將其加熱到溫度，水分即開始蒸發(fā)并隨抽真空逐漸抽走；此設(shè)備易于控制，可冷凝回收被蒸發(fā)的溶媒，干燥過程中不易被污染。缺點(diǎn)是干燥速度慢，工人勞動強(qiáng)度大，不易對料盤進(jìn)行在線清洗和在線滅菌，干燥均一性不易控制，而且還需增加后道工序。
3. GMP潔凈廠房的真空干燥箱典型的操作方法
(1)準(zhǔn)備階段
①真空泵空載運(yùn)轉(zhuǎn)要求工作正常，冷卻水保持暢通。②干燥箱上設(shè)有真空表和溫度計，還設(shè)有滅菌口，用于對物料干燥前或干燥中后期的滅菌和保護(hù)。滅菌氣體和保護(hù)氣體由用戶自己選擇，滅菌過程中須關(guān)閉真空泵與真空閥門，滅菌結(jié)束關(guān)閉滅菌口后，才能開啟真空泵打開真空閥門抽真空。如需無菌操作，應(yīng)配備蒸汽過濾器(用于滅菌口)及空氣過濾器(用于放空閥口)，考慮到滅菌口輸入蒸氣壓過高，干燥箱上裝有安全閥(≤24MPa)用于保護(hù)。干燥箱上部有一個蒸汽進(jìn)口，下部設(shè)有一個蒸汽出口和排污口。③全系統(tǒng)空載試車，不得滲漏，真空度以及溫度達(dá)到所需的要求。儀器、儀表、各類泵、閥門應(yīng)工作正常，各種管道出水、液、氣應(yīng)暢通。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈廠房的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。
(2)工作階段
①干燥箱、烘盤須經(jīng)清潔處理，然后放入裝有物料的烘盤，關(guān)上密封門旋緊手輪。②關(guān)緊箱門，放氣閥，箱門上有旋緊手輪，可使箱門與硅膠密封條緊密結(jié)合。③烘架通入蒸汽，加熱至所需干燥溫度。④將真空泵與真空閥連接，開啟真空閥，抽真空使系統(tǒng)達(dá)到與所選用的真空泵相適應(yīng)的真空度，此時物料進(jìn)行干燥。由于在真空條件下，氣體分子運(yùn)動十分不活躍，真空干燥器上的溫度計不能顯示物料的真實(shí)溫度，只能表示物料的相對溫度，要正確測量物料溫度，可選用玻璃棒留點(diǎn)溫度計或鉑熱電阻片測溫。⑤抽完真空后，先將真空閥門關(guān)閉，如果真空閥門關(guān)不緊，請更換，然后再將真空泵電源關(guān)閉或移除，防止倒吸現(xiàn)象產(chǎn)生。⑥物料的干燥周期，每隔一段時間觀察一下壓力表、 溫度表和箱體內(nèi)的變化來處理，如果壓力表指數(shù)下降，則可能存在漏氣現(xiàn)象，可再進(jìn)行抽氣操作。⑦干燥完成后，先將放氣閥打開，放出里面氣體，再打開真空干燥箱箱門，取出物料。
(3)整理階段
①切斷電源。②清洗真空干燥箱、緩沖罐內(nèi)部排空積水，檢查空氣過濾器和蒸汽過濾器介質(zhì)。③關(guān)閉系統(tǒng)所有閥門。④關(guān)閉設(shè)備與維護(hù)的注意事項(xiàng)：真空干燥系統(tǒng)如長期不使用，應(yīng)將所有容器、閥門及夾縫中的殘存物排出；干燥箱密封門鉸鏈處加入復(fù)合鈣基潤滑油，干燥箱上的密封橡膠條，請用抹布擦凈污垢，為防止密封橡膠條老化，嚴(yán)禁用香蕉水、汽油等擦洗，密封橡膠條應(yīng)經(jīng)常涂抹滑石粉加以保護(hù)，以防密封橡膠條脫落；真空表、溫度計及安全閥應(yīng)定期檢驗(yàn)，每年至少一次；定期維護(hù)真空泵及其他運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備，定期檢查電氣設(shè)備，系統(tǒng)接地電阻應(yīng)≤10?；操作過程中，對任何閥門開啟和關(guān)閉用力要均勻適當(dāng)，并需注意各儀表的示值，應(yīng)按物料干燥工藝進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)；當(dāng)干燥箱處于正壓和負(fù)壓狀態(tài)下嚴(yán)禁打開密封門。
潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)的分類
1. 按空氣處理設(shè)備的設(shè)置情況分類
①集中系統(tǒng)。即所有空氣處理設(shè)備(風(fēng)機(jī)、表冷器、加熱器、 加濕器，過濾器等)集中設(shè)置在空調(diào)機(jī)房內(nèi)的系統(tǒng)。被處理后的潔凈空氣通過送、回風(fēng)管道輸送到各空調(diào)房間，并形成循環(huán)。這是目前多數(shù)藥廠采用的空調(diào)方式。
②半集中系統(tǒng)。除設(shè)有集中機(jī)房外，還設(shè)有分散在各被調(diào)房間的冷熱交換裝置等二次設(shè)備，其功能是在空氣進(jìn)入各空調(diào)房間前，對來自集中處理設(shè)備的空氣，根據(jù)各室的需要做進(jìn)一步處理，如辦公樓、賓館等常用的風(fēng)機(jī)盤管系統(tǒng)和國內(nèi)不多見的誘導(dǎo)空調(diào)系統(tǒng)等。
③全分散系統(tǒng)。采用落地柜機(jī)、懸掛箱機(jī)以至壁掛、窗式空調(diào)機(jī)組，靈活而分散地直接設(shè)置在空調(diào)房間或相鄰走廊等近處，供給房間所需冷、熱量。
2.按負(fù)擔(dān)室內(nèi)負(fù)荷所用的介質(zhì)種類分
①全空氣系統(tǒng)。是指室內(nèi)負(fù)荷全部由經(jīng)過處理的空氣承擔(dān)的空調(diào)系統(tǒng)。由于空氣比熱容較小，需要用較多的空氣量才能滿足室內(nèi)余熱、余濕，或補(bǔ)給房間所需熱量和濕量的要求。因此通常風(fēng)道斷面尺寸較大，在體育館、候車或候機(jī)大廳、商場、劇場等民用建筑和某些要求空調(diào)的車間采用這種形式。
由于藥廠的主要車間在要求空調(diào)的同時還要求凈化，要靠送入潔凈空氣來稀釋、替換工藝過程對生產(chǎn)環(huán)境的污染，藥品生產(chǎn)過程要求的潔凈度。因此，全空氣系統(tǒng)也是制藥廠的主要空調(diào)方式。
②全水系統(tǒng)?？照{(diào)房間的熱、濕負(fù)荷均設(shè)置于室內(nèi)，這種方式不能解決房間的通風(fēng)換氣問題；也滿足不了潔凈室為保持室內(nèi)潔凈度，相對于室外或相對污染的鄰室維持正壓的要求。這種空調(diào)方式在制藥廠不宜采用。一些位于冬季采暖的北方地區(qū)的制藥廠，在潔凈室與室外相鄰的緩沖走廊或外參觀走廊外側(cè)設(shè)置散熱器，以分擔(dān)潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的供熱負(fù)荷和兼起值班采暖作用。
③空氣-水系統(tǒng)。是目前公用建筑空調(diào)系統(tǒng)采用廣泛的形式。帶新風(fēng)的風(fēng)機(jī)盤管系統(tǒng)、誘導(dǎo)器系統(tǒng)都屬這種空調(diào)方式。不適宜產(chǎn)塵量較大的車間。國內(nèi)所生產(chǎn)的風(fēng)機(jī)盤管受風(fēng)壓所限，只可配置簡易濾網(wǎng)，過濾能力不強(qiáng)，這也是國內(nèi)在潔凈室中不常采用空氣水系統(tǒng)的原因之一。
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